В мире на каждые 700 младенцев один рождается с синдромом Дауна. Современные методы диагностики способны обнаружить пресловутую лишнюю хромосому в прямом смысле в зародыше. Но многие предпочитают ничего не знать, а некоторые, даже услышав такой диагноз, решают рожать.

Двадцать первого числа третьего месяца вот уже восьмой год подряд отмечается Международный день человека с синдромом Дауна. Дата не случайна: именно 21 марта связали с тремя копиями 21 хромосомы — самой распространенной в мире генетической патологии. Синдром удивителен и загадочен: в мире вот уже которое столетие зарождается в среднем одинаковое количество почти одинаковых внешне детей с одинаковыми физическими и психическими аномалиями. Появление лишней хромосомы у плода не зависит от расы, места проживания родителей, их образа жизни и состояния здоровья.

Этот синдром впервые был описан английским врачом Лэнгдоном Дауном (1828-1896). В 1866 году в работе «Наблюдения по этнической классификации умственно отсталых людей» он описал морфологические характеристики людей с отклонениями в умственном развитии. Такой ребенок внешне отличается от других детей: у него косой разрез глаз, маленькая голова, плоское лицо, неправильный прикус, короткие руки и ноги. У него нарушена координация движений и плохой мышечный тонус.

Кроме подробного перечисления внешних черт, доктор Даун также отметил, что у детей часты пороки сердца и эндокринной системы, и что дети с отклонениями обучаемы. Даун указал на важность артикуляционной гимнастики для развития их речи, а также на склонность детей к подражанию, что может способствовать их обучению. Лэнгдон Даун верно установил, что данный синдром является врождённым, но ошибочно связывал его с туберкулёзом родителей. В 1887 году Даун издал более полную монографию «Психические заболевания детей и подростков». Позднее синдром умственной отсталости был назван именем доктора Дауна.

Лэнгдон Даун ошибочно полагал, что умственное отклонение ребёнка связано с туберкулёзом родителей. Сегодня известно, что риск рождения ребёнка с синдромом Дауна зависит от возраста матери. С годами количество генетических ошибок растёт, и увеличивается риск родить больного ребёнка. Для женщин в возрасте до 25 лет вероятность рождения больного ребенка равна 1/1400, до 30 – 1/1000, в 35 лет риск возрастает до 1/350, в 42 года – до 1/60, а в 49 лет – до 1/12. Как ни странно, немаловажен и возраст бабушки по материнской линии. Чем старше была бабушка, когда рожала дочь, тем выше вероятность, что та родит ей внука или внучку с синдромом Дауна.

Лэнгдон Даун привёл также удивительный пример одного из наблюдавшихся у него пациентов, который с монголоидным лицом и другими характерными нарушениями скелета тем не менее обладал поразительной памятью, наизусть читал врачу огромные отрывки из фундаментального труда известного британского историка Эдварда Гиббона (1737-1794) «Закат и падение Римской империи». Сегодня мы бы отметили на этом примере, что в отличие от болезни Альцгеймера патология при синдроме Дауна не касается извилины морского конька, или гиппокампа, расположенного в глубине височных долей мозга и являющейся основной структурой лимбической системы. Повреждение же гиппокампа у человека нарушает память на события, близкие к моменту повреждения, запоминание, обработку новой информации, различие пространственных сигналов.

Лишняя хромосома

Почти целый век после описания синдрома учёные всё никак не могли сосчитать число хромосом человека. Наконец это было сделано, и врачи, занимающиеся проблемой даунов, к своему удивлению, обнаружили, что патология мозга и лицевого скелета вызваны так называемой трисомией, или наличием трёх хромосом 21-й пары. Причина болезни состоит в нарушении процесса расхождения хромосом при образовании гамет (яйцеклеток и сперматозоидов), в результате чего ребёнок получает от матери (в 90% случаев) или от отца (в 10% случаев) лишнюю 21-ю хромосому.

Позднее выяснилось, что синдром Дауна может возникать и при наличии нормального числа хромосом 21-й пары, то есть двух. Но при этом происходит дупликация, или удвоение, участка одной из хромосом, в результате чего возникает аномальный фрагмент хромосомы с неопределённым числом неизвестных генов. Только после завершения работ по расшифровке генома человека картина стала постепенно проясняться.

Почему люди с синдромом Дауна часто болеют

Основной прорыв в понимании генетической природы болезни оказался связанным с открытием неизвестного белка. У него были явно выраженные ферментативные свойства, обнаружившиеся во время изучения генетической подоплёки развития клеток иммунной системы (Т-лимфоцитов) после их активации с помощью различных антигенов. К Т-лимфоцитам относятся, в частности, «хелперы», помогающие запустить иммунный ответ.

В активированных лимфоцитах увеличивается концентрация так называемого ядерного фактора NFAT, который переходит из цитоплазмы в ядро клетки и «включает» гены иммунной защиты. Одним из этих генов является участок ДНК, кодирующий белковый канал, по которому в цитоплазму проходят ионы кальция. Повышение концентрации кальция в активированных Т-лимфоцитах запускает их развитие и деление, следовательно, и сам иммунный процесс.

Синдром Дауна связан с генетическими нарушениями в 21-й паре хромосом. Изученный не так давно фермент DYRK, ген которого расположен в непосредственной близости от «критической зоны синдрома Дауна», играет при этом не последнюю роль.

Метод РНК-интерференции, заключающийся во «вмешательстве» небольших молекул РНК, которые с помощью специфических ферментов разрушают длинные молекулы информационных РНК, несущих из ядра в цитоплазму генетические «команды», позволил «выключить» некоторые гены и изучить весь процесс в деталях.

Тут-то и обнаружился неизвестный белок – фермент киназа с двойственной функцией, и его так и назвали «киназой с двойной специфичностью» (DYRK). С одной стороны, он «гасит» активность кальцинейрина, удерживая тем самым ядерный фактор NFAT в цитоплазме, а с другой, – подавляет уже сам ядерный фактор NFAT, препятствуя его активации другими ферментами.

Расшифровка этого удивительного явления привлекла внимание учёных. Доктор медицинских наук Чарльз Хёффер (Charles A. Hoeffer) из Бэйлорского медицинского колледжа в Хьюстоне (Baylor College of Medicine), Асим Дэй (Asim Dey) из Юго-западного медицинского центра при Техасском университете в Далласе (University of Texas Southwestern Medical Center) и их коллеги в исследовании, результаты которого были опубликованы в журнале «The journal of neuroscience» в 2007 году, обратили внимание на то, что ген DYRK расположен в 21-й хромосоме в непосредственной близости от «критической зоны синдрома Дауна». Именно после открытия DYRK стало понятно, почему при синдроме Дауна помимо умственных расстройств и скелетных аномалий наблюдаются и иммунные нарушения.

Исследователи сконструировали мышиную модель синдрома Дауна, «отключив» гены NFAT и кальцинейрина. «Выключение» этих важнейших клеточных регуляторов привело к рождению мышат с характерными изменениями не только организма в целом, но и уровня их интеллекта. Учёные проверяли способность мышей ориентироваться в лабиринтах и находить островки безопасности в бассейне.

Открытая исследователями киназа с двойственной специфичностью и кальцинейрин, который особенно важен для нормального развития нервных клеток коры лобных долей, доказали своё значение в экспериментах с мышами. Это открытие подтверждает также общность эмбрионального развития нервной и иммунной системы формирующегося плода.

Синдром Дауна блокирует рак?

Томас Суссан (Thomas E.Sussan), Аннан Янг (Annan Yang) с медицинского факультета Университета Джонса Гопкинса (The Johns Hopkins University School of Medicine) и их коллеги также работали с мышиной моделью синдрома Дауна, пытаясь разобраться в механизмах ракового роста. В январе 2008 года в журнале «Nature» были опубликованы результаты их исследований. Речь идёт о так называемом гене-протекторе Арс, в норме защищающем нас от аденоматозного полипоза толстого кишечника, при котором в слизистой толстого кишечника разрастаются железистые полипы. Мутация гена Арс «снимает» защиту, открывая тем самым путь к перерождению этих клеток и развитию опухолей.

Удивлению учёных не было предела, когда они обнаружили, что у гибридов мышей с синдромом Дауна и мышей с мутантным геном Арс, которые предрасположены к полипозу, опухоли кишечника наблюдались на 44% меньше, чем при скрещивании здоровых мышей и мышей с мутантным геном Арс.

Мыши-«дауны» несли три копии своей 16 хромосомы, в которой находится 50% гомологов человеческих генов 21-ой пары. Особый интерес вызвали мыши с синдромом Дауна, в геноме 16 пары которых всего 33 человеческих гомолога. Наибольшую активность среди этих «33 богатырей» имел ген Еts, противоопухолевый эффект которого зависел от количества его копий.

Его аббревиатура расшифровывается как «ранние стадии [раковой] трансформации». В норме ген тоже является сдерживающим фактором опухолевого роста, но после мутации ген, наоборот, начинает подстёгивать рост опухоли, и давно известен как ген ракового «промоушена». Он был открыт в клетках опухолей молочных желез мышей, а затем и у человека.

Как это часто бывает, новые открытия не прояснили картину возникновения синдрома Дауна, а только ещё больше её запутали. Учёным ещё только предстоит выяснить, каким именно образом синдром, проявляющийся в виде когнитивных, скелетных и иммунных расстройств, вдруг оказался связан с раковым ростом. Сегодня известно, что рак развивается преимущественно на фоне иммунного дефицита, нарастающего с возрастом, поэтому данное заболевание называют ещё болезнью старческого возраста.

В 16-летнем возрасте наш тимус, или зобная железа, может отвечать на сто и более миллионов антигенов. К 60 годам он реагирует всего лишь на два миллиона. Но как это связано с гибелью нейронов, которые, как известно, вообще не делятся (делятся только немногочисленные стволовые нервные клетки), что приводит к умственной неполноценности.

Таким образом, дальнейшее исследование синдрома Дауна открывает перспективы важных открытий, способных пролить свет на самые различные проблемы: иммунную, раковую, формирование скелета и жизнеспособность нервных клеток. Следовательно, работа медиков и биологов – путь к реализации возможности молекулярной терапии для детей с синдромом Дауна в раннем возрасте, когда мозг наиболее способен к изменениям.$CUT$